ACTUALIZACIÓN MAYO 2022

DEFINICIÓN

El síndrome de Laron o Enanismo tipo Laron, también llamada Insensibilidad a la Hormona del Crecimiento (GHI por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara, congénita, en la cual el cuerpo no puede usar la hormona del crecimiento (GH) que produce. Se caracteriza por una marcada baja estatura.

En este caso, el cuerpo no utiliza adecuadamente la hormona del crecimiento y, por lo tanto, genera enanismo en quienes lo padecen.

El síndrome lleva su nombre en honor a Zvi Laron, el investigador israelí quien, junto con A. Pertzelan y S. Mannheimer, lo reportó en 1966 basado en observaciones comenzadas en 1958 y que han continuado haste el presente.

CAUSA

El síndrome de Laron es causado por mutaciones en el gen GHR. Este padecimiento es tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Es decir, para que se pueda heredar, es necesario que ambos padres sean portadores de un gen afectado.

Este gen es el encargado de proveer instrucciones para producir una proteína llamada receptor de la hormona del crecimiento que se encuentra presente en la membrana externa de todas las células de nuestro organismo, particularmente en las células del hígado.

Como su nombre lo sugiere, esta hormona se une a la hormona del crecimiento y cuando esto sucede, se disparan señales que estimulan el crecimiento y división de las células.  Estas señales llevan tambien a la producción -primeramente en las células del hígado- de otra hormona promotora del crecimiento llamada “factor del crecimiento tipo insulina I (IGF-I) .

La hormona del crecimiento y la IFF-I tienen un efecto variado en el crecimiento y función de muchas partes del cuerpo.

Por ejemplo, estas hormonas estimulan el crecimiento y división de las células llamadas “condrocitos” que juegan un papel imporante en la producción del tejido óseo.

Igualmente, influyen también en el metabolismo incluyendo en cómo el cuerpo usa y almacena carbohidratos, proteínas y grasas que obtiene de la comida.

Las mutaciones en el gen GHR bloquean la habilidad del receptor de unirse a la hormona del crecimiento y por lo tanto no se producen las señales necesarias dentro de las células.

Como resultado de esto, aun cuando existe la hormona del crecimiento, las células no pueden responder produciendo la IGF-I que estimula el crecimiento y la división de las células.

Esta incapacidad de reaccionar que se describe como “insensibilidad a la hormona del crecimiento”, interrumpe el crecimiento normal y la función de muchos tejidos.

La baja estatura resulta cuando la hormona del crecimiento no puede estimular a las células de los huesos. Los cambios en el metabolismo son la causa de muchos de los otros síntomas de esta condición incluída la obesidad.

¿QUÉ ES EL CRECIMIENTO?

Se entiende por crecimiento un aumento de la masa corporal, tanto por el incremento de número de células como por su tamaño.

El crecimiento conlleva un aumento del peso y de las dimensiones de todo el organismo y de las partes que lo conforman; se expresa en kilogramos y se mide en centímetros.

El desarrollo somático o crecimiento corporal es un proceso altamente complejo que requiere de dos premisas fundamentales: carga genética (ADN) y alimentación, en donde la primera aporta la información de la especie y del individuo heredada de los padres mientras la segunda aporta los nutrientes requeridos para el óptimo desarrollo.

¿CUÁNDO SE HABLA DE ESTATURA BAJA?

La estatura corta o talla baja se refiere a cualquier persona que esté significativamente por debajo de la estatura promedio para una persona de su misma edad y sexo.

La estatura media depende de la población y del sexo, además de la edad en el caso de los  individuos en edad de crecimiento.

La altura promedio para cada sexo dentro de una población es significativamente diferente, con los varones adultos teniendo un promedio más alto que las mujeres adultas.

Las mujeres generalmente alcanzan su mayor altura a una edad más temprana que los hombres. El crecimiento se detiene cuando los huesos largos dejan de prolongarse, lo que ocurre con el cierre de las placas epifisarias.

Cuando las poblaciones comparten antecedentes genéticos y factores ambientales, a menudo la estatura media es característica del grupo poblacional.

En las regiones de pobreza extrema o prolongada guerra, los factores ambientales como la desnutrición durante la infancia y la adolescencia pueden dar cuenta de marcadas reducciones en la estatura de adultos, incluso sin la presencia de cualquiera de estas condiciones médicas.

¿En qué momento se detecta que el niño tiene talla baja?

En algunos casos, este problema se detecta desde el nacimiento, pero en otros, los padres pueden estar preocupados de que su hijo es el más bajito de la clase, que usa la misma ropa que el año pasado y de que crece menos de 6 centímetros al año.

En estos casos, es necesaria la evaluación médica por un endocrinólogo pediátrico (o por otro especialista en el crecimiento), para determinar si existe algún problema que afecte el desarrollo normal del niño.

INCIDENCIA

Se han descrito más de 350 casos de la enfermedad y ésta es más frecuente en poblaciones judías y mediterráneas. La enfermedad afecta por igual a ambos sexos.

El padecimiento es particularmente frecuente en Ecuador. Aparte de la población ecuatoriana, esta enfermedad se ha detectado en otras poblaciones como Holanda, Alemania, Argentina, Japón, Brasil, EEUU y Rusia.

GENÉTICA Y HERENCIA

La herencia es la transferencia del material genético (DNA),  contenido en los cromosomas, de una generación a la siguiente.

La palabra herencia se refiere a la información que recibimos de nuestros padres.

Principios básicos

En cada una de las células de nuestro cuerpo existe un compartimento especial llamado núcleo en donde se guarda nuestro DNA o material genético en cromosomas los cuales, a su vez, están compuestos por genes que contienen las instrucciones exactas para nuestro desarrollo y crecimiento.

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En la especie humana hay 46 cromosomas ordenados por pares, por lo tanto hay 23 pares. Un organismo tiene los mismos cromosomas durante toda su vida.

Cada uno de los genes indican cómo debe hacer el cuerpo para producir una proteína y determinan algunas características en la apariencia de cada persona.

Como los seres humanos poseemos dos cromosomas de cada tipo (uno que heredamos de papá y otro de mamá), entonces cada receta viene por duplicado.

La información contenida en ellos (el material hereditario, DNA) da instrucciones a las células de cómo deben funcionar y determinan algunas características en la apariencia de cada persona.

Es pues fácil imaginar que en este delicado sistema algún gen puede estar errado, alterado o completamente ausente.

Para la producción de la mayoría de las enzimas, con un gen funcionando es suficiente para mantener la salud. Se dice entonces que este gen mutado es “recesivo” y eso quiere decir que las personas que cargan con este gen mutado no tienen el padecimiento porque el otro gen trabaja correctamente.

A estas personas se les llama “portadores”.

Cuando dos portadores se unen, heredarán al hijo los dos alelos o genes mutados que NO funcionan correctamente y entonces el niño nacerá con una enfermedad genética con un patrón de herencia recesiva.

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¿Y cuál es el riesgo de herencia cuando se unen dos portadores?

En la mayoría de los casos, si una persona que tiene un gen recesivo mutado, se une a otra persona que tiene el mismo gen mutado, tendrán un riesgo de:

  • Uno en cuatro de tener un hijo que herede este gen defectuoso de ambos padres y estará afectado por este padecimiento.
  • Dos en tres de que los hijos que no están afectados sean a su vez “portadores” del gen afectado.

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  • Uno de cuatro de un hijo que herede información normal de ambos padres y sea completamente sano.

Se recomienda consultar con un asesor en genética para ayudar a los padres a entender la herencia recesiva autosómica y la probabilidad de que se desarrolle síndrome de Larón en embarazos futuros, así como la importancia de esta enfermedad para los hermanos no afectados.

Usa nuestra sección de “directorio de Genetistas” para localizar a un profesional especializado en genética en tu área.

SÍNTOMAS

En el período neonatal y primera infancia:

Este padecimiento se caracteriza por una severa pero proporcionada baja estatura que es resultado de una falla en el crecimiento que inicia en el momento de nacer.

  • El crecimiento intrauterino y la talla al nacimiento son, generalmente, normales. El crecimiento postnatal es lento y, habitualmente, desproporcionado; la estatura adulta varía de -3 a -12 DS.
  • El varón puede presentar disminución del tamaño del pene (micropene) y ausencia de testículos en la bolsa de escroto (criptorquidia)
  • Episodios de disminución de la glucosa en sangre.
  • Si el déficit es congénito las manifestaciones suelen presentarse a partir de los 6-12 meses, siendo la talla y el peso al nacer normales. Si el déficit es adquirido y no congénito existirá una detención del crecimiento después de un periodo de crecimiento normal.
    • El pediatra normalmente trazará la curva de crecimiento del niño en un gráfico de crecimiento estandarizado. El crecimiento del niño puede variar de plano (ningún crecimiento) a muy superficial (crecimiento mínimo).

Características craneofaciales

  • La dismorfia facial es habitual y consiste en: frente alta y prominente, órbitas poco profundas, puente nasal hipoplásico y mentón pequeño.
  • En la primera infancia puede darse escasez de pelo y la línea de crecimiento en la frente está más atrás de lo normal.
  • El tamaño de la cabeza es más normal que la estatura por lo que da la impresión de ser grande.
  • Las manos y los pies son más pequeños que lo normal en proporción con el cuerpo.
  • Retraso de la primera dentición con caries; los dientes permanentes pueden estar amontonados; los terceros molares están ausentes.
  • Con frecuencia, se observa: obesidad, voz aguda, huesos finos, piel fina y disminución de la sudoración.
  • Ocasionalmente los pacientes presentan escleróticas azules y displasia de cadera.

Características musculo-esqueléticas

  • Los niños con resistencia a la acción de la hormona del crecimiento aún tienen proporciones corporales normales, así como también inteligencia normal.
  • Se observa un retraso del desarrollo motor debido a una disminución de la masa muscular. Tardan en caminar.
  • La voz es aguda en todos los niños y en la mayoría de los adultos.
  • La piel es delgada y envejece prematuramente.
  • El codo tiene una extensión limitada a partir de los 5 años de edad.
  • La sudoración es baja.
  • Es típica la presencia de cierta obesidad de predominio en el tronco.

En la segunda infancia y en el período alrededor de la pubertad:

  • Retraso evidente del crecimiento,
  • La piel es pálido-amarillenta
  • Aspecto aniñado con “aspecto de muñeco” (frente amplia y abombada, raíz nasal hundida, y mejillas redondeadas).
  • La voz es aguda y chillona y la dentición suele estar atrasada.
  • La edad ósea está siempre muy retardada y como consecuencia existirá una talla corta.
  • No aparecen signos puberales.

Desarrollo sexual

  • Micropene en la niñez y desarrollo normal en la adolescencia.
  • Pubertad retrasada
  • Reproducción normal.

DIAGNÓSTICO, PRUEBAS Y ESTUDIOS DE LABORATORIO

El diagnóstico se basa en las características clínicas y biológicas.

Una evaluación física, que incluye peso, estatura y proporciones corporales, mostrará signos de retraso en la tasa de crecimiento. El niño no seguirá las curvas de crecimiento normal.

Una radiografía de la mano (generalmente la mano izquierda) puede determinar la edad ósea. Normalmente, el tamaño y forma de los huesos cambian a medida que la persona crece. Estos cambios se pueden observar en una radiografía y por lo general siguen un patrón a medida que un niño va creciendo.

Estudios de laboratorio en sangre: La hormona del crecimiento provoca que el cuerpo produzca factor de crecimiento insulinoide (IGF-1, por sus siglas en inglés) y proteína de fijación del factor de crecimiento insulinoide (IGFBP-3, por sus siglas en inglés).

Las pruebas de la deficiencia exacta de la hormona del crecimiento implican un examen de estimulación, el cual puede tardar varias horas.

Las pruebas hormonales revelan concentraciones en suero normales o elevadas de GH y niveles bajos de IGF-1. El nivel de GH es bajo en caso de mutación en el dominio extracelular del gen GHR y normal en caso de mutación en el dominio intracelular.

Las pruebas para la deficiencia del crecimiento requieren más que un simple examen de sangre. Dichas pruebas generalmente se hacen después de que el pediatra ha explorado otras causas del crecimiento insuficiente.

Deben realizarse pruebas genéticas para precisar el diagnóstico etiológico.

Una resonancia magnética de la cabeza puede mostrar el hipotálamo y la hipófisis.

Se pueden hacer exámenes para medir otros niveles hormonales (es posible que la falta de hormona del crecimiento no sea el único problema).

TRATAMIENTO

El manejo tiene como objetivo mejorar el crecimiento e incluye un tratamiento con inyecciones diarias subcutáneas de mecasermina, un IGF-1 recombinante humano, y una dieta con un aporte calórico adecuado.

Es necesaria una alimentación frecuente para evitar la hipoglucemia.

No existe un tratamiento que permita curar o prevenir la enfermedad.

El pronóstico es generalmente bueno pero, con la edad, los pacientes pueden desarrollar obesidad, hipercolesterolemia y presentar un elevado riesgo de fracturas a causa de la osteopenia.

Continuidad del tratamiento

  • Los niños que reciben tratamiento con rhIGF-I, necesitan estar monitorizados cuando menos cada tres meses para verificar que no se presentan efectos adversos y deben medirse perfectamente los niveles de IGF-I antes de empezar el tratamiento.
  • Las familias requieren también consejería nutricional para prevenir el desarrollo de la obesidad y para mejorar el efecto terapéutico de la rhIGF-I
  • Los adultos también deben de tener una guía nutricional y de ejercicio para disminuir el riesgo de obesidad y deben también controlar y tratar la hiperlipidemia (elevación del nivel de lípidos en sangre).

Educación a la persona afectada y sus familiares

Cuando se administra la terapia con IGF-1, tanto a los padres como las personas afectadas se les debe enseñar a reconocer los signos y síntomas de la hipoglucemia, cómo tratarla y, cuando se considere apropiado, cómo se monitorea  el nivel de glucosa en el hogar.

POSIBLES COMPLICACIONES

Sin tratamiento, la deficiencia en la hormona del crecimiento provocará estatura baja y retraso en la pubertad.

Aunque el embarazo puede no tener ninguna complicación, el parto tiene que ser, necesariamente, por cesárea.

Los infantes y niños afectados pueden tener un mayor riesgo de muerte por infecciones que sus hermanos no afectados.

La obesidad, principalmente en las mujeres, se convierte en un problema serio con la edad, pero no se relaciona con diabetes ni con riesgo de cáncer como se ve en la población no afectada o en los familiares no afectados.

CUÁNDO CONTACTAR A UN PROFESIONAL MÉDICO

Consulte con el médico si su hijo parece anormalmente pequeño para su edad.

PRONÓSTICO

El pronóstico es generalmente bueno pero, con la edad, los pacientes pueden desarrollar obesidad, hipercolesterolemia y presentar un elevado riesgo de fracturas a causa de la osteopenia.

PREVENCIÓN

Un importante aspecto de educación y prevención es la consulta con un médico genetista quien te hablará claramente acerca de la forma de transmisión de este padecimiento, de la contribución de la consanguinidad y del riesgo que tendrían tus hijos de tener problemas que causen la resistencia al GH.

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ORGANIZACIONES DE APOYO

Organizaciones en donde puedes encontrar apoyo y una mayor información. En inglés pero se puede pedir ayuda en español.

  • Genetic and Rare Diseases (GARD) Information Center
    • Phone: (301) 251-4925
    • Toll-free: (888) 205-2311
    • Website: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Human Growth Foundation
    • Toll-free: (800) 451-6434
    • Email: hgf1@hgfound.org
    • Website: http://www.hgfound.org/
  • Little People of America, Inc.
    • Phone: (714) 368-3689
    • Toll-free: (888) 572-2001
    • Email: info@lpaonline.org
    • Website: http://www.lpaonline.org/
  • MAGIC Foundation
    • Phone: (708) 383-0808
    • Toll-free: (800) 362-4423
    • Email: contactus@magicfoundation.org
    • Website: http://www.magicfoundation.org

REFERENCIAS