ACTUALIZACIÓN MAYO 2022
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Fabry es un devastador trastorno hereditario poco común causado por un gen defectuoso en el organismo.
Los trastornos hereditarios (o genéticos) son aquellos que ocurren por anormalidad en algún gen.
Uno o ambos padres pueden ser portadores de un gen defectuoso (mutante) que puede causar una enfermedad, pero también puede aparecer en una familia como una mutación espontánea (de novo).
La enfermedad de Fabry fue descubierta simultáneamente por dos médicos dermatólogos, Johannes Fabry en Alemania y William Anderson en Inglaterra. En algunas ocasiones se le llama también Enfermedad de Anderson-Fabry.
DEFINICIÓN
La Enfermedad de Fabry es un desorden genético raro causada por un gen mutado o defectuoso (el gen GLA) en el organismo. En la mayoría de los casos, el gen produce una cantidad deficiente de una enzima llamada alfa-galactosidasa (GLA).
Este gen puede sufrir más de 600 mutaciones, lo que da origen a manifestaciones clínicas muy variables.
La enzima GLA es necesaria para el metabolismo diario de un lípido (sustancia grasa) llamado globotriaosylceramide o GL-3. Cuando el metabolismo de esta sustancia (y de otros lípidos semejantes) no ocurre, el GL3 se acumula en la mayoría de las células del cuerpo de la pesona afectada.
La acumulación de este lípido lleva a un daño celular que será causa de una amplia variedad de síntomas que van de leves a severos y que incluyen consecuencias potencialemente mortales como la falla del riñón, ataques al corazón y accidentes cerebrovasculares que se presentan, frecuentemente, a una edad temprana.
La enfermedad de Fabry se considera como una enfermedad progresiva, destructiva y potencialmente mortal.
La enfermedad de Fabry es:
- Desorden multisistémico: porque hay muchos efectos simultáneos en varios sistemas del organismo.
- Un desorden de almacenamiento lisosomal: el GL-3 se acumula dentro de los lisosomas de la célula que funcionan como centros de reciclado.
- Es una enfermedad congénita hereditaria: La enfermedad de Fabry es una enfermedad que pasa de padres a hijos pero puede aparecer en una familia como una mutación espontanea (de novo).
- Es un desorden ligado al cromosoma X:el gen de Fabry defectuoso está localizado en el cromosoma X que es uno de los dos cromosomas que determinan el sexo del individuo.
- Es un error en el metabolismo de los glicoesfingolípidos:el lípido GL-3 es un glicoesfingolípido y eso se refiere a la composición química del lípido.
INCIDENCIA
La enfermedad de Fabry se puede presentar tanto en hombres como en mujeres de cualquier grupo étnico o racial.
De acuerdo a los datos registrados en E.U., se calcula que 1 en 40.000 varones tienen la enfermedad de Fabry, mientras que la prevalencia es de 1 en 117,000 personas independiente del sexo.
Puede ser que las formas leves de la enfermedad que se presentan en la vida adulta y que primeramente afectan los sistemas cardiovasculares, cerebrovasculares o renales, pueden ser más comunes y no ser diagnosticadas.
¿POR QUÉ SE DICE QUE ES UN “DEFECTO METABÓLICO” Y CUÁL ES LA CAUSA?
El cuerpo continuamente realiza procesos metabólicos para producir, reciclar y remover compuestos.
Todas las células de nuestro organismo tienen componentes llamados organelos, entre ellos se encuentran los lisosomas.
De manera equivocada, a los lisosomas se les llama el “basurero” de la célula, debido a que su función más conocida es la de digerir y eliminar todos los residuos que ya no sirven así que, más bien, son como plantas de reciclaje.
Los lisosomas contienen una variedad de enzimas específicas (cerca de 50) que se encargan de degradar componentes celulares como los lípidos o ácidos grasos (como el colesterol), ya sea porque ya no funcionan o porque se deben renovar o reciclar. Este proceso es semejante al que hacemos al comer y digerir los alimentos.
Este proceso es fundamental, cuando los lisosomas no funcionan correctamente, no se degradan los componentes celulares y se acumulan dentro de los lisosomas siendo perjudiciales para la célula.
Estos efectos negativos son de tal magnitud que se reflejan en forma de enfermedades, en la mayoría de los casos, mortales.
¿QUÉ PASA EN LA ENFERMEDAD DE FABRY?
Cuando una persona hereda el gen anormal que causa la enfermedad de Fabry, en los lisosomas de las células de su cuerpo no se produce suficiente cantidad de una enzima importante llamada alfa-galactosidasa A o, alfa-GAL la cual es requerida para metabolizar y eliminar una substancia grasa llamada globotriosilceramida o GL-3 (compuesta por tres moléculas de azúcar y una substancia lípida).
La alfa-GAL (activa dentro de los lisosomas), ayuda a eliminar el GL3 acumulado en las células, degradándolo en partículas más pequeñas, las cuales salen de las células y son llevadas al torrente sanguíneo.
Una vez que estas partículas entran al torrente sanguíneo, son eliminadas o reutilizadas para formar otras substancias.
Las mutaciones en el gen GLA, alteran la función y estructura de la enzima impidiéndole que metabolice y degrade el GL-3. Como resultado, esta substancia grasosa se acumula dentro de los lisosomas de las células de todo el organismo, (es por esto que la enfermedad de Fabry se considera también una “enfermedad de almacenamiento lisosomal”), particularmente en las células que recubren los vasos sanguíneos, en la piel y las células del riñón, corazón y cerebro, causando la variedad de signos y síntomas de la enfermedad de Fabry.
La acumulación de GL-3 en las células puede conducir eventualmente a problemas que son causa de muerte.
¿CÓMO SE HEREDA LA ENFERMEDAD DE FABRY?
La enfermedad de Fabry es hereditaria y tiene un patrón de herencia ligado al cromosoma X que es uno de los cromosomas que determinan el sexo individual. Es decir, la causa es un gen defectuoso que se encuentran en el cromosoma X.
Puesto que los varones solamente tienen un cromosoma X, heredado de sus madres y un cromosoma Y heredado de su padre (mientras que las niñas tienen dos cromosomas X –uno de cada progenitor), si heredan un gen defectuoso en el único cromosoma X que tienen, desarrollarán la anomalía o enfermedad ya que no disponen de ninguna copia normal de ese gen.
Para entender esto, es necesario hacer una revisión de lo que son los genes, los cromosomas y la herencia:
Principios básicos
En cada una de las células de nuestro cuerpo existe un compartimento especial llamado núcleo en donde se guarda el DNA o material genético. Los cromosomas están compuestos por miles de genes. Cada uno de ellos contiene instrucciones exactas para nuestro desarrollo y crecimiento.
Un gen indica cómo debe hacer el cuerpo para producir una proteína y determinan también algunas características en la apariencia de cada persona.
En la especie humana hay 46 cromosomas ordenados por pares, por lo tanto hay 23 pares, uno de ellos heredado de papá y otro de mamá, entonces cada receta viene por duplicado. Solo uno de esos pares es determinante del sexo de las personas, XX para la mujer y XY para el hombre.
- Herencia ligada al sexo: En este tipo de herencia los bebés de sexo masculino heredan afecciones provocadas por genes localizados en el cromosoma X que les transmiten las madres -mientras que las niñas tienen dos cromosomas X uno de cada progenitor- y si heredan un gen defectuoso en el único cromosoma X que tienen, desarrollarán la anomalía o enfermedad ya que no disponen de ninguna copia normal de ese gen.
¿CUÁL ES EL RIESGO PARA LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA?
Padres de un varón afectado:
- El padre no está afectado.
- En una familia con más de un miembro afectado, la madre es un “portador obligado”.
- Si solamente un individuo está afectado, la madre de este varón pudiera ser “portadora”. Son raras las “mutaciones de novo”.
- Las portadoras de un cromosoma X anormal pueden mostrar síntomas de afección.
Una portadora (con o sin síntomas).
- Tiene riesgo de transmitir la mutación GLA al 50% de los varones y al 50% de sus hijas.
- Si la mutación que causa la enfermedad no puede ser detectada en el ADN de la madre del único miembro varón de la familia que padece la enfermedad de Fabry, el riesgo para los hermanos es bajo por que la mutación ocurrió de novo en el enfermo.
Hijos de un varón afectado.
Todas las hijas mujeres heredan el X con la mutación y pueden también presentar síntomas.
- Todos los hijos varones de un varón afectado, no estarán afectados. Ellos reciben el cromosoma Y de su padre y, por lo tanto, el hijo no puede heredar la enfermedad de Fabry de su padre.
Algunas mujeres son afectadas tan severamente por los síntomas como los hombres en la forma clásica de la enfermedad, mientras que otras, pueden estar asintomáticas o presentar síntomas leves.
Recientemente, los investigadores y los médicos tratantes han visto que las mujeres que no presentan síntomas, son la excepción más que la regla.
En una familia con más de un individuo afectado, la madre de un varón afectado es un “portador obligado”.
Si solamente uno de los varones de la familia tiene la Enfermedad de Fabry, su madre puede ser portadora ya que es muy raro que ese único varón afectado tenga una “mutación de novo”.
CLASIFICACIÓN
La enfermedad de Fabry abarca un amplio espectro de signos y síntomas que van desde la “forma clásica”, que se presenta en los varones con menos de 1% de actividad de la enzima alfa-GAL A, hasta la “forma atenuada o de presentación tardía”.
La forma clásica generalmente se inicia en la niñez o en la adolescencia con
- crisis periódicas de dolor severo en las extremidades,
- aparición de lesiones vasculares y opacidades características de la córnea o de los lentes oculares y
- proteinuria (aparición de proteína en la orina).
El deterioro gradual de la función del riñón que termina en insuficiencia renal ocurre generalmente en los hombres entre la tercera y quinta década de la vida.
En esa etapa de la vida, la mayoría de todos estos hombres que fueron tratados de la enfermedad renal, desarrollan enfermedad cardiovascular y cerebrovascular las cuales son la principal causa de muerte.
Las mujeres presentan síntomas más leves que los hombres y una edad de inicio más tardía.
En contraste, los hombres que presentan la forma atenuada o de inicio tardío de la Enfermedad de Fabry -con un nivel de actividad de más de 1% de la enzima alfa-GAL A-, no presentan los síntomas iniciales de lesiones de la piel, cambios oculares, hipohidrósis y dolor en las extremidades.
Pero sí desarrollan padecimientos del corazón, de los riñones o del cerebro (por ejemplo embolias cerebrales) en la edad adulta.
SIGNOS Y SÍNTOMAS
Podemos decir que los síntomas más frecuentes son los siguientes:
¿CUÁNDO Y CÓMO SE PUEDE PRESENTAR CADA UNO DE ESTOS SÍNTOMAS?
Enfermedad de Fabry clásica
Varones afectados: en los varones afectados con la forma clásica de la Enfermedad de Fabry, las principales manifestaciones clínicas son el resultado de la acumulación progresiva lisosomal de globotriaosilceramide (GL-3) en la capa interna de los vasos sanguíneos (epitelio vascular).
Los angioqueratomas (o lesiones en la piel) –que son una de las primeras manifestaciones de la Enfermedad de Fabry- aparecen como racimos -tipo erupción- de puntitos (dilataciones de un vaso sanguíneo) de color que va de rojo obscuro a azul negro, en las capas superficiales de la piel y no desaparecen cuando se les presiona.
Estas lesiones pueden ser planas o ligeramente elevadas. En las lesiones grandes se puede observar también un ligero engrosamiento de la piel (hiperqueratosis).
Estas lesiones son más densas entre el ombligo y las rodillas y son más comunes en las caderas, espalda, muslos, nalga, pene y escroto y tienden a ser simétricas en ambos lados. Sin embargo, esto puede variar mucho.
Es frecuente también que se presenten en la mucosa oral, en la conjuntiva del ojo y en otras mucosas.
Los racimos de lesiones son más densos entre el ombligo y las rodillas; comúnmente involucran también a las caderas, la espalda, los muslos, nalgas, pene y escroto y tienden a ser simétricas bilateralmente.
Sin embargo, puede ocurrir una gran variación en el patrón de presentación. Pueden presentarse también en la mucosa oral, en la conjuntiva del ojo.
El número y el tamaño de estas lesiones vasculares de la piel aumentan progresivamente con la edad. No obstante, se han reportado casos en los que existen unas cuantas lesiones en la piel y solamente la cuidadosa revisión médica puede revelar estas lesiones aisladas principalmente en el escroto y en el ombligo.
Los datos obtenidos de unas investigaciones (Orteu et al. 2007), sugieren que se presentan más en los hombres que en las mujeres.
En la mayoría de los casos, no producen ningún problema físico, pero a la persona afectada le molesta la apariencia de erupción que tiene.
Aunque la presencia de proteína en la orina (proteinuria) puede detectarse tempranamente, la insuficiencia renal generalmente se presenta hasta la tercera o quinta década de la vida.
La enfermedad progresa lentamente y los síntomas de daño en los riñones, corazón o cerebro, generalmente se presentan entre los 30 y 45 años de edad.
Muchos de los afectados son diagnosticados por primera vez, cuando el material acumulado empieza a afectar la función del riñón o del corazón.
La enfermedad renal es una complicación mayor y es por eso que es importante monitorear anualmente la función del riñón por medio de pruebas de laboratorio de orina y de sangre. La muerte ocurre debido a las complicaciones por la enfermedad renal, del corazón y/o enfermedad vascular cerebral.
Sensación de adormecimiento, hormigueo, ardor de tipo quemante y otras sensaciones especialmente en las manos y en los pies (acroparestesias).
Crisis de dolor. Estas crísis pueden durar durar desde minutos hasta varios días y generalmente son detonadas por el ejercicio, la fatiga, el estrés emocional o los cambios rápidos en temperatura o humedad.
Frecuentemente, el dolor se irradia hacia la parte de arriba de la extremidad y a otras partes del cuerpo. El dolor en el abdomen o en la parte baja del vientre puede simular una crisis de apendicitis o cólico renal.
Se han descrito dos tipos de crisis:
- las episódicas que se caracterizan por un dolor intenso y quemante que se origina en las extremidades y se irradia hacia los muslos y otras partes del cuerpo y
- el dolor crónico que se caracteriza por una sensación de adormecimiento y hormigueo constante (parestesias).
Las crisis de dolor dejan a la persona afectada en un estado de debilidad que puede tomar días y hasta semanas para recuperarse.
Estas crisis disminuyen en severidad y frecuencia con la edad, sin embargo, en algunos de los individuos afectados con la enfermedad de Fabry, la frecuencia aumenta y el dolor puede ser tan agudo e incapacitante que el individuo llega a contemplar el suicidio.
La causa de estos dolores se presume que es el resultado de la acumulación de globotriaosilceramide (GL-3) en la capa interna de los vasos sanguíneos capilares que llevan la sangre a los nervios periféricos. Esta acumulación disminuye la luz del vaso sanguíneo el cual, además, se contrae y esto es lo que causa ese dolor tan severo.
Estos episodios se inician en la niñez o en la adolescencia y señalan el principio clínico de la enfermedad de Fabry.
Hipohidrosis (total o parcial ausencia de sudoración)
Para complicar un poco más la sensibilidad a los cambios de temperatura, las personas afectadas con la enfermedad de Fabry, frecuentemente sufren de anhidrosis o hipohidrosis y debido a esta dificultad para sudar (o incapacidad total) es importante tener que tener en cuenta que puede presentarse un “golpe de calor” o hipertermia.
Los niños se ponen colorados de la cara y les pueden arder las manos y los pies. Puede ser necesario mojar las manos, la cara y los pies para bajar la temperatura.
Es un dato que se presenta tempranamente y que casi siempre aparece en las personas afectadas con la enfermedad de Fabry y puede ser causa de intolerancia al calor y al ejercicio.
Síntomas oculares
Otro de los signos aparentes de la enfermedad de Fabry son detectados únicamente por el oftalmólogo y pueden involucrar a la córnea, el cristalino, la conjuntiva y la retina.
Se observa una opacidad característica de la córnea (córnea verticilata) en los varones y en la mayoría de las mujeres afectadas. Y los cambios lenticulares incluyen la llamada “catarata de Fabry”.
Ninguna de ellas interfiere con la agudeza visual. En algunas ocasiones, el oftalmólogo puede observar también dilatación de los vasos sanguíneos de la conjuntiva (lo blanco del ojo) y de la córnea.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR RENAL O CEREBROVASCULAR
La enfermedad progresa lentamente y los síntomas de daño en los riñones, corazón o cerebro, generalmente se presentan entre los 30 y 45 años de edad.
Muchos de los afectados son diagnosticados por primera vez, cuando el material acumulado empieza a afectar la función del riñón o del corazón.
La enfermedad cardiovascular está presente en la mayoría de los varones adultos que presentan la forma clásica de la Enfermedad de Fabry.
Se considera como una causa de muerte, particularmente después del tratamiento de insuficiencia renal, diálisis crónica o trasplante de riñón.
El crecimiento del ventrículo izquierdo del corazón, la falla de la válvula mitral (insuficiencia mitral) y anormalidades en la conducción eléctrica de los latidos del corazón, son datos que se pueden presentar desde temprana edad.
Se observan cambios en la electrocardiografía, en el ecocardiograma y en la resonancia magnética. Se ha detectado hipertensión arterial tanto en hombres como en mujeres.
MANIFESTACIONES CEREBROVASCULARES (DE LOS VASOS SANGUÍNEOS DEL CEREBRO):
Pueden incluir formación de trombos (coágulos) que ocluyen los vasos sanguíneos del cerebro e impiden que llegue el oxígeno causando isquemia (cuando baja la oxigenación) o infarto cerebral (cuando se ocluye totalmente), convulsiones, hemiplejia o franca hemorragia cerebral (cuando se revienta el vaso sanguíneo).
Las manifestaciones cerebrovasculares pueden ser muy frecuentes en la enfermedad de Fabry.
Los individuos afectados tienen mayor incidencia de depresión, dolor y letargia durante el día, pero no presentan signos de pérdida cognocitiva.
PROBLEMAS RENALES
Como la mayoría de los aspectos de la enfermedad de Fabry, los problemas renales incrementan su severidad con la edad.
La acumulación progresiva de glicoesfingolípidos en los vasos sanguíneos del riñón, interfiere con la función renal dando como resultado azotemia (exceso de urea o de otros desechos nitrogenados en la sangre) e insuficiencia renal.
Aunque la presencia de proteína en la orina (proteinuria) puede detectarse tempranamente, la insuficiencia renal generalmente se presenta hasta la tercera o quinta década de la vida.
Con la edad, se observa un gradual deterioro en la reabsorción, secreción y excreción de los túbulos renales. Ocasionalmente se presenta también poliuria (exceso de orina).
La enfermedad renal es una complicación mayor y es por eso que es importante monitorear anualmente la función del riñón por medio de pruebas de laboratorio de orina y de sangre.
La muerte sobreviene a consecuencias de la insuficiencia renal a menos de que se establezca un tratamiento de hemodiálisis o se realice un trasplante de riñón.
OTRAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
además de lo descrito anteriormente, tanto hombres como mujeres con la enfermedad de Fabry clásica pueden presentar manifestaciones gastrointestinales, de la audición o pulmonares.
- Gastrointestinales: la acumulación de los glicoesfingolípidos en los vasos capilares de las paredes del intestino puede causar episodios de diarrea, náusea, vómito, retortijones, distención abdominal y mala absorción. Los estudios de R.X. revelan cambios en el aspecto del intestino delgado y grueso. Estos dolores son una causa importante de anorexia.
- Pulmonares: Algunos de los individuos afectados presentan manifestaciones pulmonares como bronquitis crónica o dificultad para respirar (disnea). Este problema se presenta cuando no hay enfermedad cardiaca o renal.
- Vascular: puede haber hinchazón de las piernas en la edad adulta, várices o algún otro problema. La hinchazón es progresiva e irreversible y obliga el uso de medias de compresión.
- Se ha reportado también pérdida auditiva de los sonidos de alta frecuencia, mareos, dolores de cabeza y debilidad general.
- Psicológicos: la depresión, ansiedad, fatiga severa y otras manifestaciones psicológicas, llevan a una disminución en la calidad de vida de muchos de los individuos afectados.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN LAS MUJERES
Las mujeres van desde asintomáticas (que no tienen ningún síntoma) durante su vida normal, hasta afectaciones tan severas como las que tienen los varones. Estas variaciones se atribuyen a la inactivación del cromosoma X.
La mayoría de las mujeres que vienen de familias donde los varones tienen la forma clásica de la enfermedad de Fabry, presentan un curso más leve de la enfermedad y tienen mejor pronóstico que los varones.
Se considera que el síntoma más común (que se presenta en el 70% de las mujeres) es el cambio característico en la córnea y las opacidades en los lentes oculares que no llegan a disminuir la visión.
Otros síntomas incluyen fatiga, dolor en las extremidades (acroparestesias), angioqueratomas que generalmente están aislados y son escasos, e hipohidrosis. Pueden también presentar dolor abdominal y diarrea crónica.
Con la edad, los portadores pueden desarrollar un crecimiento –que va de leve a moderado- del corazón izquierdo y problemas en las válvulas cardiacas y pueden llegar hasta crecimiento del corazón e infartos.
La ocurrencia de los problemas cerebrovasculares que incluyen ataques de isquemia (falta de oxigenación de una parte del cerebro), es consistente con la patología de los vasos capilares, característica de la enfermedad de Fabry.
En el riñón pueden también presentar algunos síntomas como presencia de glóbulos rojos, glóbulos blancos y proteína en la orina.
Las manifestaciones más severas en las portadoras femeninas incluyen un significativo crecimiento del corazón izquierdo, cardiomegalia, isquemia del miocardio e infarto cardiaco, arritmia en los latidos del corazón, embolias cerebrales e insuficiencia renal.
Cerca del 10% de las portadoras desarrollan insuficiencia renal y requieren de diálisis o de trasplante de riñón.
Se ha reportado que algunas de ellas han presentado síntomas iguales a los que se ven en un varón severamente afectado.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN LOS NIÑOS
El proceso de la enfermedad de Fabry se inicia en la primera infancia o incluso desde la etapa fetal.
Sin embargo, en contraste con otras enfermedades de acumulación lisosomal, la mayoría de las personas afectadas permanecen sin presentar ningún síntoma durante los primeros años de vida.
Los primeros datos clínicos que interfieren con el bienestar del niño aparecen entre los 3 y 10 años de edad y generalmente un poco más tarde en las niñas que en los niños.
Los síntomas iniciales son el dolor y los angioqueratomas. Los niños continúan jugando y corriendo hasta que un día aparece un intenso dolor en los pies que los hace caer.
Este dolor no se parece a ningún otro que hayan sentido y puede desaparecer en minutos. La madre no puede quitar con nada el dolor quemante que tiene el niño en manos y pies.
Sin embargo, el dolor puede confundirse con “dolores por crecimiento” y los angioqueratomas pueden no tomarse en cuenta en una revisión de rutina con el pediatra, principalmente si están confinados en ciertos lugares como la parte de atrás de la oreja.
Con el tiempo, el niño aprende cuál es el factor desencadenante del dolor: sobre ejercicio, cambios bruscos de temperatura, fiebre que aparece sin causa alguna, principios de estaciones (primavera, etc.), o el estrés de la actividad diaria.
El problema renal y cardiaco puede iniciarse también en la niñez y es por esto que es de gran importancia un diagnóstico temprano que permita un cuidadoso monitoreo.
Otros síntomas incluyen una disminución marcada en la capacidad de sudar (hipohidrosis), problemas gastrointestinales que pueden ser considerados como una inflamación crónica del intestino, náusea y vómito recurrente, vértigo, dolores de cabeza y fiebre.
VARIANTES ATÍPICAS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY
La presencia tardía de la enfermedad de Fabry con manifestaciones en el sistema cardiovascular, renal y cerebrovascular, puede ser mucho más frecuente que lo que anteriormente se sospechaba.
Variante cardiaca
Los varones con enfermedad del corazón no tienen síntomas durante la mayor parte de su vida hasta la sexta a octava década cuando inician con crecimiento (hipertrofia) del lado izquierdo del corazón, insuficiencia de la válvula mitral (que comunica una de las cavidades superiores del corazón con la inferior) y leve presencia de proteína en la orina (proteinuria) con una función normal del riñón para esa edad.
Muchos de ellos han llegado al diagnóstico después de presentar problemas cardiacos por crecimiento del corazón. Generalmente no desarrollan problemas renales.
La variante cardiaca de la enfermedad de Fabry puede afectar a mujeres igual que a los hombres.
Variante renal
Esta variante fue identificada en individuos japoneses que estaban en diálisis crónica. Los investigadores consideran que es apropiado hacer estudios de laboratorio en los individuos a los que se les hace diálisis o trasplante renal, para descartar la enfermedad de Fabry.
DIAGNÓSTICO
Los síntomas de esta enfermedad son muy variados pero bien definidos y claros para el médico especialista, para el genetista, otros profesionales de la salud y para los mismos afectados.
Sin embargo, para los médicos que no tengan un conocimiento íntimo de esta enfermedad rara, reconocer la enfermedad de Fabry como tal, es como buscar una aguja en un pajar.
Una vez que se sospecha que la persona tiene la enfermedad de Fabry, es necesario que el genetista haga una evaluación y pruebas de laboratorio para confirmar si el gen de Fabry está presente.
Diagnóstico clínico
El médico puede sospechar que la persona presenta un caso de Enfermedad de Fabry cuando presenta:
- Crisis periódicas de dolor severo en las extremidades (acroparestesias)
- Lesiones vasculares en la piel (angioqueratomas)
- Hipohidrosis (falta de sudoración).
- Opacidades características de la córnea y de los lentes del ojo
- Accidente cerebrovascular.
- Crecimiento del ventrículo izquierdo del corazón.
- Insuficiencia renal de causa desconocida.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Si el examen clínico hace que el médico sospeche el diagnóstico de enfermedad de Fabry, se debe realizar ua prueba genética del gen GLA para confirmar el diagnóstico.
Medición de la enzima GAL-A
Los varones afectados generalmente pueden ser diagnosticados vía un análisis de medición de la enzima GAL-A en el que se demuestre la deficiencia de la actividad de la enzima en el plasma, en los leucocitos o/o en las células de la piel.
- Los varones con la forma clásica de la Enfermedad de Fabry tienen menos del 1% de actividad de la enzima α-galactosidase A (α-Gal A).
- Los hombres con la forma leve de la Enfermedad de Fabry tienen una actividad residual de la enzima α-galactosidase A (α-Gal A) que es mayor a 1% de lo normal.
Las mujeres pueden tener niveles casi normales de la enzima por lo que este estudio no sería suficiente para el diagnóstico y es necesario realizar un estudio genetico secuencial del ADN.
Pruebas moleculares
GLA es el único gen que se ha relacionado con la enfermedad de Fabry y casi el 100% de los hombres tienen una mutación GLA.
Se considera que las pruebas moleculares genéticas son el método más confiable para confirmar el diagnóstico de enfermedad de Fabry y detectar con seguridad a las mujeres portadoras cuando se conoce el gen mutado.
Identificación de los familiares
Todos los familiares (cercana o extendida) en la misma familia, tienen la misma mutación genética. Si se hace el estudio genético secuencial a uno de ellos, no será necesario repetirlo.
Los otros miembros de la familia pueden ser diagnosticados realizando un analisis secuencial específico el cual es más rápido y menos costoso.
Esto permite iniciar de inmediato el tratamiento de reemplazo enzimático en los que estén afectados.
El médico puede pedir un examen oftalmológico buscando las características opacidades de la córnea, cuando el análisis anterior no es informativo y no se ha identificado el gen mutado.
Sin embargo, solamente el 80% de las mujeres portadoras, tienen lesiones en la córnea.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El dolor que se presenta en la enfermedad de Fabry generalmente se asocia con fiebre leve y cambios en el análisis de sangre (aumento en la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos de la sangre); estos síntomas generalmente llevan a un diagnóstico erróneo de fiebre reumática o neurosis.
Los síntomas en los individuos con la enfermedad de Fabry son similares a otros padecimientos incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil, lupus eritematoso, síndrome de Raynaud o incluso de un infarto temprano.
Los varones con la enfermedad de Fabry pueden no ser diagnosticados como tales en las clínicas del corazón o en las renales en donde se les diagnostica como “insuficiencia renal”.
El diagnóstico diferencial de las lesiones de la piel, deben excluir otras posibilidades ninguna de las cuales tiene la típica estructura celular de la enfermedad de Fabry.
TRATAMIENTO
La complejidad de la Enfermedad de Fabry generalmente requiere de un equipo de médicos especialistas que trabajen para lograr una mejor calidad de vida para estas personas.
Para establecer el grado de extensión de la enfermedad, este equipo médico recomendará que se hagan las siguientes evaluaciones:
- Un examen físico cuidadoso que establezca la evidencia de acroparestesias, hipohidrosis o cualquier otra manifestación típica de la enfermedad de Fabry.
- Estudios de la función renal.
- Evaluación cardiaca que incluya un electrocardiograma y Ecocardiografía.
- Examen cuidadoso de la piel buscando angioqueratomas.
- Estudio audiológico.
- Evaluación oftalmológica.
- Revisión neurológica.
Una terapia integral incluye el Tratamiento de reemplazo enzimático (TRE) que incluye la administración intravenosa quincenal de la enzima, el tratamiento médico convencional, terapias adjuntas y modificaciones en el estilo de vida.
La TRE es de por vida o hasta que surja otro medicamento adecuado.
Los medicamentos del tipo de los antihistamínicos y otros, se administran antes de la TRE para disminuir el riego de reacciones.
Los expertos recomiendan que el tratamiento de reemplazo enzimático (TRE) se inicie lo antes posible en todos los varones afectados con la Enfermedad de Fabry incluyendo a los niños y a los que tengan insuficiencia renal y que estén pasando por diálisis o trasplante de riñón así como en las mujeres que tengan signos de avance en la enfermedad porque están en riesgo de presentar complicaciones cardiacas, cerebrovasculares y neurológicas.
Es necesario acudir a la consulta médica con la frecuencia que el médico considere necesario para controlar la función renal y hacer evaluaciones del corazón y auditivas.
Es importante evitar el cigarro y el humo del cigarro.
TRATAMIENTO PALIATIVO DE LAS MANIFESTACIONES
Acroparestesias
El primer nivel de tratamiento para las personas afectadas con la enfermedad de Fabry, es el preventivo. Los episodios de dolor generalmente llegan por alguna causa como puede ser el estrés, la exposición al sol o al calor, cambios en la temperatura, ejercicio físico, fiebre o alguna enfermedad.
Es importante que la persona aprenda a reconocer la causa-efecto entre estos factores y el dolor y hacer todo lo posible para evitar estos factores de riesgo.
Las personas que tienen dolores severos frecuentemente, pueden beneficiarse con algunos medicamentos que le haya prescrito el médico tratante quien además le dirá la forma y frecuencia con que deben tomarse para prevenir y disminuir la frecuencia y severidad de los ataques de dolor.
Otras medidas preventivas incluyen evitar el humo del cigarro, y acudir regularmente con el médico para monitorear la salud en general.
El siguiente nivel de tratamiento es la terapia específica para las posibles complicaciones de la enfermedad de Fabry.
Enfermedad renal
La insuficiencia renal es la complicación tardía más frecuente en los varones con la enfermedad de Fabry de tipo clásico, por lo que el médico enfocará su tratamiento a reducir la presencia de proteína en la orina.
Para los que tienen una leve reducción en la función de los riñones, seguramente el médico recomendará una dieta baja en sodio, pero para los que están afectados severamente se les puede ofrecer diálisis y trasplante de riñón.
El éxito de este trasplante ofrece la habilidad de restaurar la función renal y les ofrece a las personas afectadas un mejor pronóstico.
¿La Enfermedad de Fabry afectará nuevamente el riñón trasplantado?
No, ya que mientras que la enfermedad continuará afectando todo el resto del organismo, no afectará el riñón trasplantado porque la actividad normal de la enzima Gal A del tejido del donador, podrá romper los sustratos de los glicoesfingolípidos dentro del riñón.
Por lo tanto, un trasplante exitoso de riñón restaura totalmente la función de ese órgano.
Hipohidrosis: al participar en actividades al exterior, es importante enseñarle a cuidar su temperatura para mantenerse fresco, existen varios artículos en el mercado como ventiladores de mano, chalecos refrescantes o, simplemente, masticar cubitos de hielo, vestirse en capas y usar ropa de colores claros o evitar la exposición directa a los rayos del sol.
En algunos casos es necesario suspender las actividades físicas en el colegio.
Problemas gastrointestinales
Para aquellos que presentan problemas gastrointestinales, generalmente tienen que planear su vida alrededor de la localización del sanitario más cercano.
Los inconvenientes se inician alrededor de los 30 a 60 minutos después de los alimentos y esto, además, dificulta las relaciones sociales.
Los episodios de vómito y diarrea son agotadores y debilitantes e impiden una asistencia regular a la escuela o al trabajo. La dieta puede tener importancia pero es difícil detectar cuál sería la mejor, se aconseja varias pequeñas comidas al día.
TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO. PREVENCIÓN DE LAS MANIFESTACIONES PRIMARIAS
El tratamiento convencional no incluye el tratamiento del defecto de la enfermedad de Fabry y es por esto que en el año 2001 se introdujo el tratamiento de reemplazo enzimático (TRE) .
Se recomienda que esta terapia se inicie lo más pronto posible en todos los varones en los que se haya confirmado el diagnóstico incluyendo a los niños y a los que estén en diálisis y en las mujeres que tengan una enfermedad de Fabry significativa para evitar las complicaciones.
Los médicos europeos son más conservadores y enfatizan la necesidad de iniciar el TRE antes de que se presenten las complicaciones y sugieren que se evite iniciarlo después de que se hayan presentado.
Mencionan también que el efecto debe monitorearse cercanamente y el TRE debe ser suspendido si no se observa ningún impacto en la función de los órganos.
En la actualidad ha surgido un consenso general de que la TRE tiene un impacto limitado a largo plazo.
Los estudios realizados muestran que las complicaciones cardiovasculares, renales y cerebrovasculares, son comparables entre los individuos que han sido tratados y los que no han recibido la TRE y se reconoce que todavía existen numerosos aspectos de su aplicación que tienen que ser explorados y entendidos.
Embarazo
Aunque teóricamente la TRE está contraindicada durante el embarazo y la lactancia, la decisión de iniciarla y mantenerla debe de hacerla el médico en cada caso en particular y siempre monitoreando cercanamente a la embarazada.
Prevención de las complicaciones secundarias
La profilaxis que se sigue con las personas afectadas con problemas cardiovasculares, renales o cerebrovasculares que tienen la enfermedad de Fabry, es la misma que se sigue con la población en general:
- Buscar disminuir la presencia de proteína en la orina, controlar la hipertensión y normalizar el colesterol.
- En algunas ocasiones el médico recomendará algún medicamento suave (tipo aspirina) para prevenir la formación de coágulos.
Seguimiento
Se recomienda una evaluación anual o más frecuente de la función renal, del corazón y de la audición.
Debe evitarse el cigarro y el humo del cigarro.
NUEVAS TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN
En la actualidad, ya se está ensayando la Terapia Génica, para intentar curar algunas afecciones genéticas. En la terapia génica se trata de usar la ingeniería genética para corregir un gen defectuoso, y ojalá, reemplazarlo por el gen normal, en forma permanente.
La Terapia Chaperone, un enfoque novedoso, utiliza pequeñas moléculas diseñadas para mejorar la actividad residual de la enzima.
En la actualidad se están llevando a cabo pruebas en hombres y mujeres diagnosticados con la Enfermedad de Fabry con un chaperon farmacológico denominado Migalastat el cual, en 2016, fue aprobado por la Unión Europea.
CONSEJO GENÉTICO
El genetista confirmará el diagnóstico, dará a los padres una explicación clara de la enfermedad, cuál es su pronóstico, el tratamiento posible, planteará los controles en la evolución para prevenir complicaciones, establecerá el riesgo que existe –o no- de repetición en la familia.
En caso necesario, les informará sobre la posibilidad del diagnóstico prenatal y sus métodos, riesgos y certezas sobre la patología y sobre otras posibles opciones reproductivas.
El estudio clínico de un niño posiblemente afectado por una enfermedad genética requiere de una gran experiencia y mucha prudencia para proponer una hipótesis diagnóstica. De ella dependerán el pronóstico del niño y el consejo genético adecuado a los padres. Un error puede tener graves consecuencias.
Actualmente los genetistas clínicos experimentados conocen bien alrededor de unos 200 síndromes dismórficos, los más frecuentes; esto representa solamente un pequeña parte (5%) de lo descrito en la literatura internacional la cual se enriquece continuamente.
Aún así, actualmente, los mejores equipos especializados estiman poder llegar a un diagnóstico certero, en el mejor de los casos, solamente en el 50% de los pacientes.
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PLANEACIÓN FAMILIAR
El momento más adecuado para determinar el riesgo genético, definir el estado de “portador” y discutir la posibilidad de realizar pruebas genéticas prenatales, es justamente antes del embarazo.
Es apropiado ofrecer Consejo Genético (que incluyan la discusión acerca de los riesgos potenciales para los hijos futuros y las opciones de reproducción que puedan existir) a los adultos jóvenes que están afectados, son portadores o tienen el riesgo de ser portadores de la enfermedad de Fabry.
Pruebas prenatales
Para las parejas que tienen el riego de tener un hijo con la enfermedad de Fabry, existen varias opciones que pueden discutirse a fondo durante la consulta con el genetista.
El diagnóstico prenatal de la enfermedad de Fabry puede hacerse entre la semana 10 y 12 del embarazo con una muestra de vellosidades coriónicas o bien, entre la semana 15 y 18 por amniocentesis (toma de muestra de líquido amniótico).
Con estas muestras se determina el sexo y se mide la actividad de la enzima a-galactosidase A para determinar si el feto está o no está afectado con la enfermedad de Fabry.
Si el resultado del cariotipo es 46, XY a-Gal, se medirá la actividad enzimática en las células fetales. Si se conoce la mutación GLA de la familia, entonces el diagnóstico se confirma por las pruebas moleculares del ADN fetal.
Diagnóstico preimplantacional: Esta prueba requiere que se realice un embarazo in vitro y realizar el estudio antes de implantar al bebé, puede ser una opción para algunas familias en las cuales se ha identificado el gen que causa la enfermedad de Fabry.
PRONÓSTICO
Las personas afectadas con la enfermedad de Fabry generalmente sobreviven hasta la edad adulta, pero tienen un riesgo incrementado de tener embolias cerebrales, infartos cardiacos, enfermedades cardiacas e insuficiencia renal.
ORGANIZACIONES DE APOYO
Aunque te puedes sentir totalmente solo en el diagnóstico, existen muchas organizaciones y sociedades que ayudan a los pacientes y a sus familias a reunirse con otras personas para compartir experiencias similares. Algunas de ellas incluso ofrecen información educativa y práctica.
- Fabry Support and Information Group (FSIG)
Phone:660-463-1355
Email: info@fabry.org;
fabry.org
- National Fabry Disease Foundation (NFDF)
Phone:800-651-9131 (toll-free)
Email: info@fabrydisease.org
fabrydisease.org
- Canadian MPS Society
Email: info@mpssociety.ca
mpssociety.ca
- National Tay-Sachs and Allied Diseases Association, Inc. (NTSAD)
Phone:800-906-8723(toll-free)
Email: info@ntsad.org
ntsad.org
- Fabry Registry
Phone: 800-745-4447 ext 15500 (toll-free); 617-591-5500
Email: fabryregistry@genzyme.com
Fabry Registry
- Instituto de Errores Innatos del Metabolismo
Bogotá, Colombia
e-mail: abarrera@javeriana.edu.co
javeriana.edu.co
REFERENCIAS
- Fundación Genzyme, Enfermedades Lisosomales, Enfermedad de Fabry: http://www.fundaciongenzyme.es/Enfermedades/EnfermedadesLisosomales/EnfermedaddeFabry.aspx
- Orphanet, Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos, Enfermedad de Fabry: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=324
- NCBI Resources, Bookshelf, Gene reviews (internet), Fabry Disease: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
- Fabry Support & Information Group (FSIG), What is Fabry Disease: http://www.fabry.org/FSIG.nsf/Pages/Fabry
- Genetics Home Reference, Your guide to understanding genetics conditions, Fabry Disease: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease#diagnosis
- GARD, Genetic and Rare Disease Information Center, Fabry Disease: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6400/fabry-disease
- National Fabry Disease Foundation, What is Fabry Disease?, http://www.fabrydisease.org/index.php/about-fabry-disease/what-is-fabry-disease
- CLIMB, Children living with inherited metabolic diseases, Fabry Disease: http://www.climb.org.uk/IMD/Foxtrot/FabryDisease.pdf
- Emory University School of Medicine, Deparment of Human Genetics, Fabry Disease: http://genetics.emory.edu/documents/resources/factsheet44.pdf
- OJRD, Orphanet Journal of Rare Diseases, Fabry Disease: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-30
- NORD, National Organization of Rare Diseases, Fabry Disease: https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/
